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Beide Recherchen erfolgten im Juli Ergebnisse Die selektive Literaturrecherche zur Epidemiologie erzielte 46 Treffer, von denen vier Publikationen 4 , 5 , 14 , 15 relevant waren. Als relevant wurden Arbeiten mit Aussagen zur Epidemiologie der Benzodiazepin-Abhängigkeit eingestuft.
Tabelle 2 zeigt eine Übersicht dieser Publikationen, ergänzt um Angaben zur Prävalenz aus dem Epidemiologischen Suchtsurvey 16 , e6 , dem Bundesgesundheitssurvey 17 und der Deutschen Hauptstelle für Suchtfragen e. DHS e7. Am Nach den Zahlen des Bundesgesundheitssurveys existieren sogar circa 1,6 Millionen Abhängige im Alter zwischen 18 und 79 Jahren Die Arbeitsgruppe um Holzbach berücksichtigt klinische Aspekte, indem sie die Abhängigkeit in klinische Phasen einteilen 3 , 4.
Mindestens seit Ende der er Jahre führen aber GKV-Datenauswertungen dazu, dass die verordneten Mengen aufgrund der hohen Anteile von Verordnungen auf Privatrezepten unterschätzt werden Ein Cochrane Review von 22 wurde aktualisiert e10 und wird derzeit erneut überarbeitet.
Der Leitfaden zur Medikamentenabhängigkeit der Bundesärztekammer 23 sowie die von Poser und Mitarbeitern verfasste Leitlinie 20 geben unter anderem eine detaillierte Übersicht zur Behandlung der Medikamentenabhängigkeit. Holzbach veröffentlichte darüber hinausgehende Informationen zur Entzugsbehandlung 3 , 24 , e Die PubMed-Recherche zum Benzodiazepin-Entzug lieferte 22 Treffer, von denen sieben Treffer relevant waren.
Davon befassten sich drei mit der Rolle von Pregabalin 25 , e12 , e13 , zwei mit Flumazenil 26 , 27 , eine mit kognitiver Verhaltenstherapie e16 und eine mit dem Vergleich von Interventionen mit erhöhter Kontaktfrequenz zwischen Arzt und Patient Für die ambulante Entzugsbehandlung wird weitgehend empfohlen, dass die Patienten auf eine Äquivalenzdosis eines mittel- bis langwirksamen Benzodiazepins wie Oxazepam beziehungsweise Diazepam umgestellt werden. In einer Meta-Analyse zeigten Oude Voshaar und Kollegen e17 , dass es diesbezüglich aber sehr unterschiedliche Empfehlungen gibt — vom abrupten Substanzentzug bis hin zum Ausschleichen über ein Jahr.
Im klinischen Alltag zeigt sich sicherlich ein erhöhtes Risiko für Entzugskrampfanfälle. Es bleibt zweifelhaft, ob eine Komedikation mit antikonvulsiven Substanzen diese ausreichend mindern können.
Hier ergeben sich Probleme aufgrund unterschiedlicher Äquivalenzangaben 3. Andere Begleitmedikationen wie Buspiron, Betablocker und Clonidin scheinen keinen eindeutigen Einfluss auf die Entzugsbehandlung zu haben e Die Verwendung von Antidepressiva sollte nur bei gleichzeitig vorliegender depressiver Symptomatik empfohlen werden e Es liegen Hinweise vor, dass Flumazenil positiv auf die Entzugssymptome wirkt und zu einer höheren Abstinenzrate führt 26 , 27 , e Die Grafik zeigt verschiedene Entzugsoptionen, Tabelle 3 gibt eine Übersicht typischer Entzugssymptome.
An dieser Stelle soll noch einmal auf einen möglichen Rebound-Effekt vorher subklinischer psychiatrischer Grunderkrankungen hingewiesen werden.
Allerdings lag keine Signifikanz vor. Eine Übersicht über die Effektivität ausgewählter Interventionen findet sich in Tabelle 4. Dass dies nicht nur in medizinischen Fachkreisen, sondern auch in einer breiten Öffentlichkeit wahrgenommen wurde und bekannt war, fand nicht zuletzt seinen Niederschlag in diversen kulturhistorischen Episoden. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Pharmaindustrie über lange Zeit die Bedeutung des Abhängigkeitsrisikos verharmloste — nicht zuletzt erneut, als die sogenannten Z-Drugs eingeführt wurden.
Deren Abhängigkeitspotenzial wurde inzwischen von verschiedenen Seiten eindrücklich betont 3 , 29 , e Diese Medikamentengruppen sind in verschiedenen Fachdisziplinen nicht mehr wegzudenken, zum Beispiel in der Notfallmedizin, in der Anästhesie, aber auch in der Epileptologie sowie bei psychiatrischen Notfällen 30 , e22 , e23 , e Auch bei dem vorliegenden Fallbeispiel erfolgte die initiale Verordnung aufgrund von Insomnie.
Über die Motivation, Benzodiazepine und verwandte Substanzen über den in den Arzneimittelrichtlinien empfohlenen Zeitraum hinaus zu verschreiben, kann hier mangels entsprechender Daten nur spekuliert werden. Es ist zu vermuten, dass die gute Wirksamkeit auf die oben genannten Zielsymptome bei den Patienten für eine hohe Affinität zu den Substanzen sorgt — noch bevor sich eine manifeste Abhängigkeit entwickelt.
Somit üben die Patienten einen hohen Druck auf den Arzt aus, der ihnen die Arzneimittel verschreibt. Die Betroffenen haben insbesondere Angst davor, dass die initialen Symptome wiederkehren. Da aber zum Beispiel die Versorgung im psychotherapeutischen System weiterhin eine erhebliche Vorlaufzeit bedingt, wird die Bedürfnislage nur ungenügend erfüllt.
Zu einer anderen Personengruppe gehören die primär polysubstanzabhängigen Patienten, über deren Anteil allerdings keine konkreten Daten vorliegen.
Neben adjuvanten Gaben in der Schmerztherapie 33 , e25 gelten vor allem psychiatrische Diagnosen als Primärindikationen für eine Benzodiazepin-Medikation. Martinez-Cano und Mitarbeiter fanden in einer Untersuchung von Benzodiazepin-Abhängigen ein besonders hohes Risiko für eine Hochdosisabhängigkeit von Triazolam und Lorazepam.
Sie führten dies vor allem auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Faktoren zurück Zweifellos ist die Ärzteschaft wesentlich an der Langzeitverschreibung von Benzodiazepinen beteiligt. Dieses Problem wurde bereits früh erkannt und thematisiert 32 , 37 , 38 , e28 , e29 , aber Konsequenzen spiegeln sich noch nicht im Verschreibungsverhalten wider.
Auch nachdem die Verschreibungsmöglichkeiten für verschiedene Benzodiazepine eingeschränkt wurden, zeigte sich diesbezüglich kein Effekt. Bei Patienten mit PPI-Dauertherapie sind ebenfalls Magendrüsenzysten beobachtet worden, die aber gutartig sind und reversibel zu sein scheinen [2].
Über eine potenzielle Kanzerogenität von PPI beim Menschen ist jedoch nichts bekannt. Gleiches gilt für die Gefahr von Knochenbrüchen s. Erschöpfungszustände, Krämpfe und ventrikuläre Arrhythmien. Wahrscheinlich beeinträchtigen PPI sowohl die aktive als auch die passive Resorption von Magnesium.
Digoxin, Diuretika , einnehmen, oder bei Patienten, für die eine längere PPI-Therapie vorgesehen ist, eine periodische Überwachung der Magnesiumspiegel zu erwägen. Eine durch PPI bedingte Hypomagnesiämie ist in der Regel durch Absetzen des PPI und die Gabe von Magnesium reversibel.
In zwei Studien konnte jedoch kein Einfluss von PPI auf die Calciumresorption nachgewiesen werden [15, 16]. Zu diesem Schluss kam auch die EMA in ihrer Bewertung. Deshalb hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM die betroffenen pharmazeutischen Unternehmen in einem Schreiben vom Vitamin-B12 -Mangel Die Resorption von Vitamin B12 ist komplex.
Es ist daher denkbar, dass die Einnahme von säurehemmenden Arzneistoffen wie PPI oder H2-Antagonisten die Resorption des Vitamins beeinträchtigt und gegebenenfalls zu einem Mangel führt. Diese Hypothese war Gegenstand verschiedener Studien, die unterschiedliche Ergebnisse lieferten. Das Studiendesign erlaubt allerdings keine Annahme einer Kausalität. Der Vitamin-B12 -Status kann im Blutserum gemessen werden. Dies bestätigte die Ergebnisse einer zuvor durchgeführten kleineren Studie.
Wegen der rasanten Zunahme der PPI-Verordnungen erscheint die Klärung eines möglichen Kausalzusammenhangs durch weitere Studien erforderlich. Chronische Nierenerkrankung Die dauerhafte Einnahme von PPI kann zu einer interstitiellen Nephritis — möglicherweise mit einer Verschlechterung bis hin zum Nierenversagen — führen.
Laut einer publizierten Kohortenstudie erhöht die Einnahme von PPI dosisabhängig das Risiko für das Auftreten einer chronischen Nierenerkrankung [25]. Dabei sind der kausale Zusammenhang und die pathophysiologischen Mechanismen teilweise noch unklar. Kardiovaskuläre Risiken Patienten, die aufgrund einer ösophagealen Refluxerkrankung PPI einnehmen, erleiden laut einer amerikanischen Studie aus dem Jahr häufiger einen Herzinfarkt. Betroffen waren auch jüngere Patienten unter 45 Jahre ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung [26].
Die Therapie mit H2 -Blockern ging hingegen nicht mit einem erhöhten Risiko einher. Als pathophysiologischer Mechanismus werden eine geringere Synthese von Stickstoffmonoxid NO und eine hierdurch bedingte endotheliale Dysfunktion diskutiert.
Bereits in der Vergangenheit sind PPI bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen in die Diskussion geraten. Ob die Abschwächung der antithrombotischen Wirkung von Clopidogrel durch PPI aufgrund einer CYP2CHemmung klinisch relevant ist, war Gegenstand einiger Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie ESC [27] wie auch die EMA [28] und die Food and Drug Administration FDA [29] raten dennoch vorsichtshalber von der simultanen Einnahme von Clopidogrel und Omeprazol sowie Esomeprazol ab.
Sie empfehlen, auf PPI mit einer geringeren CYP2CHemmung z. Pantoprazol auszuweichen. Schlaganfallrisiko Die Autoren einer dänischen Beobachtungsstudie berichteten auf dem Jahreskongress der American Heart Association AHA , dass die Einnahme von PPI dosisabhängig mit einem erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall assoziiert ist [30]. Unter Gabe von H2-Blockern wurde keine Risikoerhöhung beobachtet. Diese Ergebnisse sind als vorläufig zu betrachten, da die Studie noch nicht veröffentlicht ist.
Fazit Protonenpumpeninhibitoren sind wirksame und unverzichtbare Arzneistoffe, die jedoch bei längerfristiger Einnahme mit gewissen Risiken assoziiert sind. Ob hier auch Kausalitäten bestehen, müssten weitere Studien klären — insbesondere bei den erst kürzlich aufgedeckten Nebenwirkungen. Um Patienten vor vermeidbarem Schaden zu schützen, sollte die Verordnung von PPI in jedem Fall indikationsgerecht erfolgen. Eine gewissenhafte Prüfung der Indikation vor jeder Neu- oder Folgeverordnung fordert auch die Kassenärztliche Vereinigung Bayerns in ihrer Mitgliederinformation [31].
Auch die Apotheke kann dazu beitragen, Risiken durch eine unreflektierte PPI-Einnahme zu verringern. Das Personal sollte bei Patienten, die ein Präparat zur Selbstmedikation erwerben wollen, die Indikation hinterfragen. Wenn keine Bedenken bestehen, muss das Personal die Patienten dennoch auf die maximale Einnahmedauer von zwei Wochen hinweisen. Einem Patienten, der über andauernde oder sogar zunehmende Beschwerden klagt, sollte das Personal kein PPI abgeben, sondern ihn an den Arzt verweisen.
Literatur [1] Schwabe U, Paffrath D Hrsg. Verfügbar unter www. American Geriatrics Society updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc ;60 4 [4] Janarthan S et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton-pump inhibitor therapy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol ; 7 [5] Kwok CS et al. Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis.
Am J Gastroenterol ; [6] Deshpande A et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol ; [7] Tleyjeh IM et al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis. PLoS One ;7:e [8] Wie L et al.
Acid suppression medications and bacterial gastroenteritis: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol; Epub 5. Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia. Aliment Pharmacol Ther ; [10] Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB: Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia?
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